晚期及复发宫颈癌免疫治疗的研究进展与未来(3)
如何获得足量的晚期、复发或转移宫颈癌组织标本可能是临床实践中面临的挑战。由于肿瘤的异质性,活检标本可能无法代表整个肿瘤。此外,检测TMB需要的组织标本量较多,而在有些病例中获取活检标本存在风险。因此,选择侵入性小、重复性好的疗效预测标志物至关重要。液体活检技术是一种理想的检测手段。Gandara等证实了血浆TMB可有效预测 PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗非小细胞肺癌的疗效,为免疫治疗疗效预测提供了一种无创、可重复的替代检测方案。此外,有学者发现ctDNA可有效预测非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤对PD-1抑制剂的疗效反应。在将来宫颈癌免疫治疗的临床研究中,应考虑血浆TMB及ctDNA来预测疗效反应,使用更便捷、更准确的方法来预测免疫治疗的疗效。
3.2联合治疗 目前公布的免疫检查点抑制剂在宫颈癌的方案多为单独用药,尚无联合治疗化疗、放疗等治疗相关的数据。而PD-1抑制剂联合化疗、放疗或抗血管生成靶向治疗在非小细胞肺癌、结肠癌等治疗中取得了显著的疗效。一项纳入了123例非小细胞肺癌患者(Keynote-021)的临床试验数据表明,与单纯化疗相比,PD-1抗体联合化疗的有效率(55%vs.29%)和无疾病进展生存时间(13个月vs. 8.9个月)均明显提高。基于此项目结果,2017年5月,美国FDA批准Pembrolizumab联合卡铂+培美曲塞用于EGFR、ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。一项回顾性研究发现,在PD-1抑制剂治疗前后的一段时间内接受过放疗患者的总体生存期显著高于未接受过放疗患者的生存期(中位时间10.7个月 vs. 5.3个月)。最新公布一项Ⅲ期临床试验结果表明,无论PD-L1表达、EGFR或ALK突变状态如何,PD-L1抗体Atezolizumab联合贝伐+化疗作为一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌,均可显著提高无进展生存期和总生存期。两种免疫检查点抑制剂联合使用亦有较好的疗效,目前,PD-1抗体(Nivolumab)联合CTLA-4抗体(Ipilimumab),已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗和伴有MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的二线治疗。为提高临床疗效,免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗等联合治疗是晚期及复发宫颈癌治疗未来的发展方向。但是,在关注联合治疗疗效的同时,应关注联合治疗的不良反应。
3.3新型免疫治疗靶点 除CTLA-4、PD-1/PD-L1外,新型的免疫检查点及其抑制剂受到越来越多的关注,如LAG-3、TIM-3抑制剂已经应用到临床试验中。PD-1抑制剂联合LAG-3、TIM-3抑制剂等新药物,被认为能逆转PD-1抑制剂的耐药,是未来研究的热点。
LAG-3可以负调控T细胞功能,与PD-1联合调解T细胞功能耗竭,在慢性感染模型、自身抗原识别模型及肿瘤免疫微环境中通常都有LAG-3和PD-1共表达现象,是一种潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前,应用到Ⅰ期临床试验的LAG-3抑制剂主要有REGN3767(NCT0)、Sym022(NCT034)、LAG525(NCT0)和BMS(NCT0),观察单独或联合PD-1抑制剂在晚期肿瘤中的安全性及有效性。
TIM-3是TIM家族的一员,可表达在T细胞、树突细胞、自然杀伤细胞等。TIM-3与其配体结合激活后,会抑制效应T细胞的活性并引起外周耐受。TIM-3在肿瘤免疫微环境中对 T 细胞的耗竭起着关键作用,而且用抗PD-1治疗产生耐药性动物模型中的T细胞中表达上调,参与PD-1免疫治疗的耐药。因此,TIM-3也是一种潜在的癌症免疫治疗靶点。目前,应用到Ⅰ期临床试验的TIM-3抑制剂主要有TSR-022(NCT0)、MBG453(NCT0)和Sym023(NCT0)单独或者联合PD-1抗体治疗晚期或转移性恶性肿瘤。
目前大部分新型免疫检查点抑制剂处于Ⅰ期临床试验,并且启动时间较短,目前尚无相关的数据公布。我们期待这些免疫治疗临床试验的结果,相信新型免疫治疗靶点同样会给晚期及转移宫颈癌患者的治疗带来希望。
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结语与展望
持续、晚期及复发宫颈癌的治疗是临床医生面临的一大挑战,但免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂在治疗这部分难治性宫颈癌中取得了突破性的进展。在未来的研究中,应寻找疗效预测标志物,实现精准治疗、个体化治疗;联合放疗、化疗等其他治疗手段提高临床疗效,同时监测并积极应对不良反应;积极开展新型免疫检查点抑制剂的临床研究,从而为宫颈癌患者带来更多的临床受益。(参考文献略)
封面图片来源:视觉中国
文章来源:《中国实用妇科与产科杂志》 网址: http://www.zgsyfkyckzz.cn/zonghexinwen/2020/1027/382.html
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