晚期及复发宫颈癌免疫治疗的研究进展与未来(2)
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免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的应用
目前,正在进行的免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的临床试验近20项,但大部分启动时间不长,并且都在试验的Ⅰ期或Ⅱ期,公布结果的临床试验并不多。免疫治疗的有效性、安全性、疗效预测的标志物及治疗方案是临床医生和患者关注的焦点。
2.1有效性和安全性 美国FDA批准Pembrolizumab治疗宫颈癌是基于KEYNOTE-158(NCT0)临床试验的结果。该项目是一项多中心、非随机、开放标签的试验,共纳入98例患有复发或转移性宫颈癌的患者,其中77例(79%)患者肿瘤表达PD-L1且接受过至少1疗程化疗。治疗方案为每3周静脉注射200mg的Pembrolizumab,直至出现不可接受的毒性反应或出现疾病进展。主要疗效结果是客观反应率(objective response rate,ORR)。中位随访时间为11.7个月,77例患者的ORR为14.3%(95%CI 7.4~24.1个月),包括2.6%的完全反应和11.7%的部分反应。在肿瘤PD-L1表达阴性的患者中,没有观察到反应。最常见的不良反应(至少有10%的宫颈癌患者出现)是疲劳、疼痛、发热、外周水肿、肌肉骨骼疼痛、腹泻及结肠炎、腹痛、恶心、呕吐、便秘、食欲下降、出血、感染、皮疹、甲状腺功能减退、头痛和呼吸困难。8%的患者由于出现不良反应而停药。39%的患者出现严重不良反应,最常见的严重不良反应包括贫血(7%)、瘘管(4.1%)、出血(4.1%)和感染(4.1%)。
CheckMate358(NCT0)是一项评估Nivolumab在HPV阳性的复发或转移宫颈癌、外阴癌或阴道癌的临床试验,纳入24例患者,其中19例宫颈癌,5例外阴癌或阴道癌。治疗方案为每2周静脉注射240mg Nivolumab,中位随访时间为31周。结果显示,19例宫颈癌的客观缓解率为26.3%,缓解率与PD-L1表达无关。阴道癌或外阴癌无一例缓解。另一项临床试验纳入了22例既往治疗失败的宫颈癌,治疗方案为联合PD-1抑制剂Nivolumab和IDO1抑制剂BMS-,初步结果显示:客观缓解率为14%,疾病控制率64%。根据PD-L1的表达,分析显示,PD-L1≥1%的患者客观缓解率为25%,而PD-L1<1%患者的客观缓解率为0。
一项评估CTLA-4抑制剂Ipilimumab疗效和安全性的临床试验,纳入42例转移或复发宫颈癌受试者,治疗方案为每3周静脉注射Ipilimumab,剂量10mg/kg,共4疗程,之后每12周1疗程维持治疗。可以用于疗效评估的共34例患者,其中1例部分缓解,10例病情稳定,23例病情进展。中位无进展生存期为2.5个月,中位总体生存期为8.5个月。常见的不良反应是腹泻、肠炎、皮疹、瘙痒和转氨酶升高等。
2.2疗效预测标志物 目前,肿瘤免疫治疗的标志物众多,主要有PD-L1表达、MSI-H、dMMR、肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)、TIL、特定基因突变(如POLE、SKT11突变)、血浆中肿瘤突变负荷(blood-based TMB,bTMB)及循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)。在宫颈癌免疫治疗的临床试验中,除了PD-L1,尚无其他标志物与疗效相关性的研究报道。
KEYNOTE158纳入的宫颈癌患者中79%PD-L1阳性(≥1%为阳性)。Heeren等以PD-L1表达>5%为阳性,发现53%宫颈鳞癌PD-L1的表达为阳性。有学者以PD-L1表达>1%为临界值,发现88%的宫颈癌PD-L1表达阳性。Ring等发现28例复发宫颈癌盆腔廓清术后的肿瘤组织中100%的标本PD-L1阳性。这提示,如果以PD-L1为标志物,可能无法精准地筛选出免疫治疗的受益者。
2.3治疗方案 单独使用免疫检查点抑制剂时,大部分肿瘤中的有效率在10%~30%之间。为提高免疫检查点抑制剂的疗效、拓展治疗的适应证,近年来越来越多的联合治疗方案应用到临床试验中。其中,联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其他免疫检查点抑制剂是最常见的联合治疗方案。例如,正在进行的NCT0和NCT0两项临床试验均是评估PD-1抑制剂联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性。NCT0项目于2017年12月启动,评估PD-1抑制剂Pembrolizumab联合紫杉醇-顺铂化疗治疗晚期及复发宫颈癌的疗效。免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的一项临床试验是NCT0,该试验是利用PD-L1抑制剂Atezolizumab联合贝伐单抗治疗复发及转移宫颈癌。也有联合PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的试验(NCT0)。目前,大部分联合治疗方案的临床试验正在进行,尚未公布相关数据。
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免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的未来
3.1精准治疗 尽管免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中取得了令人鼓舞的疗效,但总体有效率均在30%以下。从公布的数据看,在宫颈癌免疫治疗中,PD-L1的表达是一个重要的标志物。而我们注意到,Nivolumab治疗宫颈癌的缓解与PD-L1的表达并不相关。即使在PD-L1表达阳性的人群中,Pembrolizumab治疗宫颈癌的缓解率仅14%左右。因此,寻找预测免疫治疗疗效的标志物尤其重要,这不仅帮助医生筛选最适合接受免疫治疗的患者,还可以帮助药企科学合理地布局免疫治疗的适应证,实现精准治疗和个体化治疗。
文章来源:《中国实用妇科与产科杂志》 网址: http://www.zgsyfkyckzz.cn/zonghexinwen/2020/1027/382.html
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